Sốt rét là một trong những chứng bệnh lan tràn nhất thế giới. Trung bình mỗi phút có hai con trẻ chết vì nó. Tính ra mỗi năm, trên dưới một triệu người bị tử thần sốt rét kéo đi. Từ châu Phi qua Nam Mỹ đến châu Á, hơn 2,2 tỷ người (nghĩa là gần phân nửa nhân loại) luôn bị sốt rét đe doạ hằng ngày. Tất cả bệnh nhân đều không chết hết nhưng khoảng 100 triệu người luôn sống vất vưởng, cơ thể kiệt quệ vì đau lên sốt xuống. Là một trong những chứng bệnh ra đời từ thuở tạo thiên lập địa, nó thường quấy nhiễu ở những vùng đất đai ẩm ướt, bùn lầy (palud) hay ở những nơi rừng núi chướng khí (mal area) cho nên Âu Mỹ có những danh từ paludisme, malaria để chỉ chứng bệnh nầy.

Lịch sử chống sốt rét

Để trị bệnh sốt rét, năm 1630 Don Francisco Lopez nghĩ tới dùng vỏ cây quinquina và phải đợi gần 200 năm sau (1820) hai nhà hoá học Pháp, Joseph Pelletier và Joseph Caventou mới thấy hoạt chất quinin từ vỏ cây ấy. Tục truyền có bà bá tước tên là Cinchon đã sắc vỏ cây làm thuốc chữa trị thành công nhiều lần các cơn sốt, cho nên sau đó người ta mới đặt tên Cinchona (họ Cà phê Rubiaceae) cho cây, quinquina cho vỏ cây và quinin cho thuốc. Có ba loại cây : cây đỏ C. succirubra Pavon chữa sốt, cây vàng C. calisaya Wedd. hay C. ledgeriana Moens để alcaloid, cây xám C. officinalis L. dùng chế rượu khai vị. Cùng với quinin, cây còn chứa nhiều alcaloid (quinidin, cinchonin, cinchonidin,…), nhiều phytosterol (cinchol, cupreol, quebrachol,…), quinovin là một glucosic, những quinic, quinotannic acid,… Năm 1880, Alphonse Laveran, y sĩ quân đội Pháp, lại phát hiện ra huyết trùng gây bệnh trong hồng huyết cầu, sau nầy mang tên hematozoaire de Laveran.

Từ 50 năm nay, Tổ chức Sức khoẻ Quốc tế OMS đặt mạnh chương trình bài trừ sốt rét trên toàn thế giới, huy động nhiều lực lượng và phương tiện, nhưng đến nay chưa diệt trừ được chứng bệnh khủng khiếp kia. Ở các nước ôn đới, bệnh đã thụt lùi rõ ràng, nhưng nó vẫn còn hoành hành dữ dội ở các xứ nóng ấm, nhiều nhất là ở các nước thiếu vệ sinh vì điều kiện kinh tế, xã hội trì trệ. Ở Việt Nam ta, cuộc bài trừ sốt rét đã và đang được đặt ra, cần thiết, cấp bách.

Đối với con người, ký sinh sinh bệnh có ba loại chính : nhiều nhất là Plasmodium vivax, nguy hiểm hơn là Plasmodium falciparum, còn Plasmodium malariae thi tương đối hiếm có. Những ký sinh nầy do muỗi chuyển qua cơ thể ta khi nó chích đốt vào da thịt. Ký sinh chạy thẳng vào máu và sinh nở trong nhiều hệ thống, cơ quan, đặt biệt ở gan. Một, hai tuần sau, nó xâm nhập hồng huyết cầu (lúc ấy người ta gọi nó là schizont) và tiếp tục sinh nở cho đến lúc hồng huyết cầu vỡ tan. Chính lúc ấy cơ thể thấy ớn lạnh, lên cơn sốt, toát mồ hôi. Những ký sinh vừa sinh ra lại xông vào các huyết cầu khác và cứ mỗi chu kỳ hai, ba ngày, tùy loại ký sinh, hồng huyết cầu lại bị vỡ và cơn sốt lại nổi dậy. Có khi chu kỳ kéo dài ra, thấy như bệnh đã thuyên giảm, thật ra nó vẫn còn tiềm tàng trong cơ thể. Ký sinh trong hồng huyết cầu có thể biến hoá thành gametocyt dưới hai thể đực và cái, không có tác dụng gì. Nhưng khi muỗi hút máu, gametocyt từ máu chuyển qua muỗi, chạy thẳng vào dạ dày, biến thành gamet vừa đực vừa cái, cùng nhau tạo ra trứng và ký sinh. Bắt đầu từ đây, muỗi có thể truyền nhiễm.

Có khoảng 70 loài muỗi có khả năng truyền bệnh, trong ấy nguy hiểm nhất là loài muỗi Anopheles. Trước hết phải kể hai con A. gambiae và A. funestus bên châu Phi. Ở châu Á, đặc biệt ở Đông Dương, con A. minimus là một địch thủ vô cùng ghê gớm. Nó rất yên lặng nhưng đốt thì rất đau. Chỉ có muỗi cái đốt và nó chỉ đốt ban đêm. Nếu muỗi đực chỉ biết thích hút ngụy hoa, sống thảnh thơi với vài ba giọt nhựa thì muỗi cái cần có máu sinh vật vì nó dùng protein máu đùm bọc ấp trứng. Ta có thể độ lượng với muỗi cái vì nó lo chuyện bảo tồn nòi giống ! Vòi của nó gồm có hai ống : khi vòi chích vào da thịt thì một ống thảy nước miếng đầy ký sinh vào cơ thể con người trong khi ống kia hút máu và hút luôn cả gametocyt nếu nạn nhân đã nhiễm bệnh.

Trong thập niên 50, chất diệt trùng DDT (dichloro diphenyl trichloroethan) vừa mới được tìm ra, đem lại cho nhân loại một mối hy vọng tràn trề. Người ta phun thuốc lên rừng núi, ao hồ, ngay cả vào nhà cửa, vườn tược, làm ô nhiễm đất đai, ruộng nương không ít. Nhưng cũng nhờ vậy nhiều triệu người đã được cứu vớt. Tuy nhiên khó khăn vẫn tồn tại : muỗi khôn ngoan biết ngẫu biến để kháng cự lại chất thuốc diệt trùng. Mặt khác, muốn tiêu diệt được nhiều muỗi cần phải huy động nhiều nguồn lực, tốn kém ngân quỷ lớn mà như đã thấy, bệnh phát triển ở các xứ nghèo đói, thêm vào giặc giã, thiên tai thì lại càng thiếu phương tiện chống đỡ.

Qua những năm 70, lại xuất hiện một chướng ngại khác như thể ông trời muốn thách thử con người : những ký sinh, P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale đều kháng cự lại được các thuốc thường được dùng nhiều nhất, loại 4-amino quinolein, đứng hàng đầu là chloroquin (tên thương mãi : Nivaquine). Thuốc nầy chỉ còn hiệu nghiệm chống những ký sinh ở Bắc Phi, Trung Mỹ nhưng hoàn toàn vô hiệu ở châu Phi, châu Á, Nam Mỹ (17). Ở những vùng muỗi chỉ kháng cự ít chloroquin thì có thể dùng amodiaquin hay hỗn hợp sulfadoxin-pyrimethamin, không thì phải bước qua các thuốc thế hệ hai như halofantrin hay mefloquin (tên thương mãi Lariam). Được bắt đầu dùng từ 1984, đắt tiền, liệu thuốc còn hiệu nghiệm được bao lâu nữa ? Rút cuộc, còn lại môn thuốc cổ điển thời xưa : quinin. Nó luôn vẫn còn là một vị thuốc mầu nhiệm, thường được dành cho những trường hợp bệnh nặng. Nhưng quinin cần phải được tiêm vào tĩnh mạch ở bệnh viện, mà đường sá xa xôi, lắm khi không có thì giờ chuyên chở bệnh nhân đến nơi. Đó là tình trạng ở các nước thế giới thứ ba. Vào những năm 1988-1989, bệnh sốt rét phát triển cực độ. Hoảng hốt trước tình thế nghiêm trọng, OMS triệu tập cấp tốc hai hội thảo năm 1991 ở Dakar và New Delhi, một cuộc gặp gỡ tháng tư năm sau ở Brazyl, và gần đây ở Amsterdam để cùng nhau phát hoạ một chương trình rộng lớn, hầu mong giới hạn phá phách của sốt rét, bảo vệ sức khoẻ của hàng triệu nhân sinh.

Chuyên gia các nước đồng ý với nhau rằng song song với cuộc tìm kiếm thuốc men mới, cần phải tổ chức những hệ thống giám sát để kê khai những loại bệnh, xác định cơn dịch ngay từ lúc đầu. Ở mỗi một địa điểm cần yếu phải có dụng cụ đặc biệt để chẩn đoán (xem xét hình thể schizont, người ta có thể phân biệt được loại sốt rét) trước khi quyết định một cuộc trị liệu cấp tốc và thích ứng. Một điều đáng chú ý là phải chẩn đoán trước khi cho uống bất cứ thuốc gì vì thuốc tạm thời có thể làm biến mất schizont thì hết còn chẩn đoán được. Ở các nước có gió mùa, cơn dịch thường bắt đầu vào mùa mưa, vậy phải phòng ngừa dân cư vùng đó đúng lúc. Ở những nơi mà bệnh có thể xảy ra thường xuyên, cần phải ngủ trong mùng, nếu có thể cho tẩm thuốc diệt muỗi như pyrethre, một hoá chất không độc cho người. Bên Trung Quốc, nhờ kỹ luật khắt khe, số bệnh nhân từ ba triệu người những năm 80 đã xuống dần 117.000 năm 1990, mặc dầu một khó khăn khác lại xuất hiện : mùng không thể ngăn chận được loài Anopheles culcifae hoành hành vào lúc trời chạn vạn, chưa đến giờ đi ngủ !

Vấn đề môi sinh cũng rất quan trọng. Ở các đồng ruộng, có nước tất có muỗi. Mà dân quê thì sống quanh đồng ruộng. Đã thấy có đề nghị thả vi khuẩn hoặc nuôi cá ở đồng ruộng để chúng tiêu diệt ấu trùng muỗi. Ở Sri Lanka có thí nghiệm tát khô đồng ruộng vài giờ mỗi ngày để ấu trùng chết đi. Điểm yếu là công lao và thời giờ bỏ vào đó. Dù sao, những sáng kiến loại nầy có tính cách địa phương và mỗi vùng, mỗi xứ phải kiếm cách chạy chữa tùy theo khả năng của mình. Thành thử tường lũy cuối cùng chống cự sốt rét vẫn là thuốc men. Thường thuốc chữa trị sốt rét gồm có hai loại : hủy schizont hay diệt gametocyt. Quinin thuộc loại thứ nhất. Tác dụng của nó rất lanh nhưng chỉ trong thời gian ngắn, cho nên người ta thường dùng 4-amino quinolein hơn. Những chất tương tự 8-amino quinolein thuộc loại thứ nhì. Khi cơn sốt hạ xuống thì phải kiếm cách chữa trị làm sao cho cơn bệnh khỏi tái phát. Thường người ta trở lại loại thứ nhất hay trộn lẫn với loại thứ nhì. Nếu bệnh nhân vẫn còn ở trong vùng nhiễm bệnh thì cần phải thường xuyên tiếp tục uống thuốc loại thứ nhất. Ngay cả bệnh nhân dời đi ở vùng khác, an toàn hơn, cũng cần tiếp tục uống thuốc phòng ngừa trong ít lâu nữa.

Hy vọng từ cây thanh hao

Trước sự thiếu thốn thuốc men mới lạ, nhiều phòng thí nghiệm, nhiều cơ quan trên thế giới nỗ lực tìm kiếm một chất thuốc vừa hiệu nghiệm, vừa rẻ tiền vì dễ chế biến. Thì đây, một vị thuốc mới đang được nói đến nhiều những năm gần đây : mới vì cấu tạo khác với các thuốc khác trước đây, từ đấy cơ chế tác động cũng khác. Đó là một chất từ cây thanh cao tức thanh hao hoa vàng [1], hay thanh thảo tức hoàng hoa cao, còn gọi cây ngải (1), ngải hoa vàng Artemisia annua L, thuộc họ Cúc Asteraceae hay Compositae. Người Trung Quốc đã có ghi chép cây nầy để dùng chữa bệnh trĩ lậu trong sách y khoa từ năm 168 trước công nguyên. Sau đó, nó có mặt trong sách chữa bệnh cấp biến Trửu hậu bị cấp phương xuất bản năm 340 sau công nguyên. Tác giả, Cát Hồng, chỉ cách uống nước có ngâm lá cây thì làm thuyên giảm được nhiệt độ trong cơ thể. Tuy vậy, cũng phải đợi hơn 1000 năm sau (1596) mới thấy nhà chuyên môn về cỏ thuốc Lý Thời Trân xác định trong cuốn vật liệu y khoa Bản thảo cương mục là cây Ginghao bài trừ được cơn nóng lạnh (3). Năm 1798, trong cuốn Ôn bệnh điều biện bắt đầu có đề nghị dùng cây Ginghao sắc uống chữa sốt rét. Ở Việt Nam cũng có cây thanh hao, lúc trước từng được gọi cây nhân trầm hay chè nôi. Nó mọc hoang ở các vùng Cao Bằng, Lạng Sơn, Tuyên
Quang, thường được dùng để chữa các bệnh ngoài da, khó tiêu hoá hay để giúp đàn bà đẻ ăn ngon khi mới nằm dậy. Hồi trước, tên thanh hao cũng còn chỉ vài cây khác cùng họ : thanh cao rồng A. dracunculus L., thanh cao biển A. campestris L. hay A. maritima L., thanh cao chỉ A. capillaris Thunb., thanh cao ấm lầy A. palustris, thanh cao tay A. subbdigitata Mattf. Đặc biệt một loại cỏ mọc hoang và được trồng nhiều ở miền Bắc nước ta, được dùng để chữa bệnh mệt nhọc, kém ăn, thương hàn, sốt do bệnh phổi, mồ hôi trộm là cũng được gọi cây thanh cao, thanh hao hay thảo cao Artemisia apiacea Hance. Một cây thanh cao khác nữa khác họ là Baecka frutescens L., mọc ở Phúc Yên, Thái Nguyên hay Nghệ Tĩnh, thường được cho vào chum vại đựng đậu xanh hay quần áo để tránh sâu bọ cắn hại ; trong dân gian thân cây được dùng làm chỗi quét nhà nên nó được gọi cây chỗi xuể [2].

Thanh hao là một cây nhỏ, cao vài chục phân, nhưng cũng có khi lên đến gần hai thước. Năm 1971, các nhà khảo cứu Trung Quốc dùng ethyl ether từ thân và lá cây (không có trong rễ) một hoá chất, đem thử thì thấy có tác dụng lên ký sinh sốt rét Plasmodium berghen. Họ đặt tên cho chất thuốc là Ginghaosu (QHS) tức là hoạt chất của cây Ginghao hay, có vẻ hoá học hơn, artemisinin là danh từ nay được quốc tế dùng. Trong lúc tìm kiếm, họ đã khảo sát trên 30 loài cây Artemisia khác mà chẳng thấy cây nào chứa đựng QHS. Những nhà khảo cứu Hoa Kỳ cũng không tìm ra artesiminin trong các cây A. dracunculus, A. ludoviciana, A. pontica, A. schmidviana, A. vulgaris (6). Những nhà sinh lý học Đức nghiên cứu trên ba loài A. annua, A. apiacea, A. capillaris, quê gốc đủ nơi, kết quả chỉ thấy có cây A. apiacea mọc ở Nhật Bản (bên ta có tên thảo cao hay thanh cao ngò) là có hoạt động chống sốt rét. Bên Mexico, tuy không tìm ra được artemisinin trong cây, những nhà vi trùng học cũng khám phá ra được phần chiết của A. ludoviciana mexicana có tính chất hạ nhiệt, chống trùng Plasmodium yoelii yoelii, với LD50 29,2 mg/kg (20). Mặc dầu ít có chi tiết về cách thức chế biến từ các phòng thí nghiệm Trung Quốc, ngày nay người ta biết bên cạnh các dung dịch có thể artemisinin như rượu, chloroform, aceton, hai dung dịch tương đối dễ dùng và rẻ tiền là hexan (10) và petroleum ether (30-60°) (9). Báo chí gần đây có đưa ra tên hai dung dịch propylenglycol và ethylenglycol, chất sau nầy có thể độc cho cơ thể. Hoá chất thô được đưa vào cột sắc ký silicagel, dùng hỗn hợp chloroform-ethylacetat kéo ra một hoá chất ròng hơn (8). Lại cho vào cyclohexan hay hay rượu 50% thì artemisinin kết tinh thành hình mũi kim trắng tinh. Năng suất theo các tác giả Tây phương là 0,06% (7), trong khi các phòng thí nghiệm Trung Quốc đưa ra con số từ 0,01 đến 0,5%. Thật ra năng suất nầy còn tùy độ ròng của hoá chất vì artemisinin lẫn lộn trong cây với một số terpen và dẫn xuất khác như artemisiten, arteannuin, arteannuic acid, …và càng muốn một artemisinin tinh khiết thì năng suất lại càng sụt xuống. Thấy năng suất thấp, các nhà hoá học ở hãng Hoffmann la Roche đã kiếm cách tổng hợp QHS. Cuộc chế biến nhân tạo nầy khá dài dòng (13 đợt phản ứng) với một năng suất tổng quát tương đối lớn (5%) so với thành tích các hoá sư Trung Quốc (0,24%) (11-14). Dù sao, cuộc nhân tạo tổng hợp nầy chưa đưa ra phát triển trong kỹ nghệ được. Ở Viện Đại học Buenos Aires một phương cách trồng thanh hao và sinh học tổng hợp artemisinin mới đã được thực hiện qua phương pháp cấy mô (18) .

Cấu tạo của artemisinin là một sesquiterpen lacton, đặc biệt có mang bên trong một cầu peroxid. Khảo cứu liên quan cấu tạo - hoạt động, người ta nhận thấy chính cái cầu nầy đã là nòng cốt cho tính chất chống sốt rét của artemisinin. Thật vậy, đem phá cái cầu ấy thành deoxy artemisinin thì hoạt tính biến mất. Sau nầy, những dẫn xuất của artemisinin như dihydro ether, ester, carbonat được chế biến luôn còn giữ cầu peroxid thì đều là những thuốc chống sốt rét mãnh liệt hơn cả artemisinin thiên nhiên. Nói chung, hoạt tính tăng theo thứ tự

artemisinin < dihydro artemisinin < ester < ether < carbonat

Carbonat ít được dùng vì khó tổng hợp. Các ester thì phải chế biến ra muối artesunat mới hoà tan được trong nước. Rút cuộc hai ether được đem thử nhiều nhất là artemether tức methyl ether (Trung Hoa) và arteether tức ethyl ether (chương trình Liên Hiệp Quốc UNDP). Dựa vào tính chất hoạt động của cầu peroxid, có phòng thí nghiệm đã tổng hợp những hoá chất 1,2,4-trioxan (nghĩa là một phân tử artemisinin không có vòng lacton trong ấy cầu peroxid gồm có hai nguyên tử oxi vẫn còn nằm trong một vòng đã có mang một oxi khác), nhưng kết quả là chỉ có một số nhỏ có ít nhiều hoạt tính chống sốt rét (14,16).

Trong hầu hết các cuộc khảo cứu, artemisinin và các dẫn xuất đều là thuốc thuộc loại thứ nhất nghĩa là hủy schizont. Tuy vậy, cũng có công tác chứng minh QHS là một chất diệt gametocyt (5), chống ký sinh Plasmodium cynomolgi B trong muỗi Anopheles stephensi. So với chloroquin thì các chất artemisinin, artemether, arteether có nửa liều gây chết LD50 tuơng đối lớn hơn. Các thuốc nầy đã được đưa đem thử nghiệm lâm sàng đầu tiên bên Trung Quốc từ những năm đầu thập niên 80, sau đó khắp Đông Nam Á : Myanmar (1987), Ấn Độ (1989), Thái Lan (1991). Theo bà Vũ Thị Phan trong một bản báo cáo năm 1990 của Chương trình chống Sốt rét, thì Việt Nam đã biết tách artemisinin và chế tạo artemisunat để chữa trị sự nhiễm trùng của P. falciparum và P. vivax kết hợp với những thuốc kháng sinh như tetracyclin, hay doxycyclin (26). Một tài liệu khác (1990) cho biết ở Bệnh viện Chợ Quán, artemisinin đã được đem so sánh với quinin. Trong khi 30 bệnh nhân uống quinin, 32 bệnh nhân khác được cho artemisinin đút vào hậu môn, vì qua hình thức nầy thuốc dễ dùng và hiệu nghiệm hơn, ngoài ra ít thấy có tác dụng phụ. Kết quả rất khả quan. Các bác sĩ cộng tác trong chương trình nầy còn xác nhận nếu được cho dùng phòng ngừa hoặc ngay lúc bệnh vừa mới phát giác thì thế nào cũng giảm hạ được bệnh trạng và số tử vong (15). Ba năm sau, trong một thử nghiệm lâm sàng, với 638 bệnh nhân, dùng thuốc uống artemisinin cho thấy trong vòng 24 tiếng 98% ký sinh trùng sốt rét biến mât. Một thử nghiệm khác vào năm 1999 cho thấy kết quả tốt nhất là dùng artemisinin và sau đó quinin trong 3 hay 5 ngày (2).

Những năm sau nầy, thanh hao còn được khảo cứu sâu rộng hơn. Ngoài vấn đề chống sốt rét, thanh hao qua một phấn chiết với ethylacetat và butyl alcool có tính chất sát trùng với qinghao acid, chống viêm với scopoletin (17). Tinh dầu thanh hao gồm có (%) camphor (44), germacren D (16), t-pinocarveol (11), b-selinen (9), b-carophyllen (9), artemisia ceton (3) có tính chất phản oxi hoá, chống những trùng Enterococcus hirac (27), Schistosoma japonicum, Toxoplasma gondii (21). Artemisinin cũng như deoxy artemisinin, dihydro epideoxy arteannuin ức chế cuộc phát khởi u khối (25,28). Artesunat, ngoài tính chất miễn dịch, được đề nghị dùng làm thuốc chống ung thư (23,24). Đem thử trên chuột cho thấy artemether có khả năng chống trùng Schistosoma mansoni, ngăn cản nó đột nhập vào da (22). Những kết quả ban đầu nầy hé mở một tương lai rộng lớn của khả năng thanh hao. Rồi đây những khảo cứu cấu tạo - hoạt động sẽ cống hiến nhiều hoạt chất khác với những tính chất mới lạ. Những thành phần của cây absinthin, anabsinthin, thujon đã được tìm ra là đồng thời những tính chất kháng sinh, kháng nấm, kháng oxy hoá, chống độc tố, diệt giun ký sinh, kích thích tình dục, làm toát mồ hôi ngoài việc điều chế các rượu absinthe, vermuth (1).

Mấy năm trước, về thăm Việt Nam, tôi có được nghe nói nhiều đến chuyện sản xuất artemisinin. Nước ta cần thuốc để chữa trị sốt rét thì sản xuất là chuyện tất nhiên. Muốn đem bán ra nước ngoài lại là một vấn đề khác. Như đã thấy, cần phải có một chất thuốc thật ròng nghĩa là phải bỏ nhiều công của, buộc phải tính lợi hại. Thêm vào đó phải kể đến những văn bằng sáng chế quốc tế trong số ấy Trung Quốc chiếm phần lớn. Ngoài ra, cũng phải nghĩ đến chuyện ngẫu biến của muỗi và không biết artemisinin sẽ công hiệu đến ngày nào. Cần chăng nên chuẩn bị một chất thuốc khác, may ra ta có được chút ưu tiên… Bên ta có cây trường sơn Dichroa febrifuga Lour., thuộc họ Thường sơn Saxifragaceae, mà hoạt chất dichroin hay febrifugin có khả năng vượt quá quinin 100 lần ! Và nhiều cây khác như dây ký ninh Tinospora crispa (L.) Miers, cây sừng bò Streptocaulon juventas (Lour.) Merr., cỏ vườn trầu Eleusine indica (L.) Gaertn, những cây thăng ma Cimicifugae L., …

Thông tin Khoa học và Công nghê (3) (1995) 59-66, có bổ sung tài liệu

Tham khảo

Tổng luận

28- M.A. Foglio, P.C. Dias, M.A. Antonio, A. Possenti, R.A.F. Rodrigues, E.F. da Silva, 26. Rehder, J.E. de Carvalho, Antiulcerogenic activity of some sesquiterpene lactones isolated from Artemisia annua, Planta medica (6) 68 (2002) 515-8.